Geenivirhe voi pelastaa henkiä – Lynchin syndrooma avaa tietä syöpärokotteille ja yksilölliselle syövänhoidolle
Eletään vuotta 1885 Michiganissa. Patologi Aldred Scott Warthin juttelee ompelijattarensa kanssa ja saa tietää, että ompelijattaren suvussa moni on kuollut vatsan alueen syöpiin nuorella iällä. Warthin alkaa tutkia sukua ja julkaisee havaintonsa vuonna 1913.
Asia vaipui unholaan, kunnes vuonna 1966 lääkäri Henry Lynch raportoi useista suvuittain esiintyvistä syöpäkeskittymistä. Hän jatkoi myös Warthinin aloittamaa työtä ompelijattaren suvun parissa. Lynch alkoi puhua sen puolesta, että syöpä voisi olla perinnöllistä.
Ajatus oli radikaali. Vallalla oli käsitys, että syöpä on virusten tai ulkoisten patogeenien aiheuttama sairaus. Lynch koki alkuvaiheessa paljon vastustusta ja vähättelyä.
Sittemmin ajattelutapa muuttui, ja esimerkiksi Suomessa on tehty jo 1980-luvulta alkaen uraauurtavaa tutkimusta syöpien periytyvyydestä. Vuonna 2013 oireyhtymä, joka aiemmin tunnettiin nimillä ’syöpäsukuoireyhtymä’ ja ’periytyvä ei-polypoottinen paksusuolisyöpä -oireyhtymä’, nimettiin alan pioneerin mukaan Lynchin syndroomaksi.
Noin joka kolmassadas ihminen kantaa Lynchin syndroomaa. Suomessa heitä on siis toistakymmentä tuhatta, mutta heistä on tunnistettu vain noin 2000. Lynchin syndrooma on geenivirhe, joka periytyy sen kantajalta 50 prosentin todennäköisyydellä hänen lapselleen. Lynchin syndrooma altistaa erityisesti paksusuolensyövälle, mutta myös muille syöville, kuten kohdunrunko-, munasarja-, virtsatie-, mahalaukku- ja ohutsuolisyövälle. Geenivirheen kantajat sairastuvat yleensä syöpiin tavallista nuoremmalla iällä.
Lynchin syndrooma ja sen yleisyys väestössä ei ehkä yksilön näkökulmasta ole positiivinen asia, mutta tutkimuksen kannalta se on. Ja sitä kautta asia kääntyy myös yksilön eduksi.
– Lynchin syndrooma on toiminut testialustana syövälle monessa suhteessa. Tiedämme sen ansiosta paljon syövän käyttäytymisestä, molekylaarisista mekanismeista, immuunivasteesta ja immuunijärjestelmän toiminnasta, syöpätutkimuksen tenure track -professori Toni Seppälä sanoo.
Ja kun jotain tiedetään odottaa, pystytään myös tutkimaan, mikä siihen johtaa ja miten siihen voisi vaikuttaa. Tämän myötä päästään etsimään ratkaisua suureen kysymykseen eli siihen, miten syöpää voisi ehkäistä.
– Nyt tehdään vahvaa kehitystyötä syöpiä ehkäisevien rokotteiden parissa, ja niitä päästään pian testaamaan laajoissa potilasryhmissä. Pisimmällä ollaan nimenomaan Lynchin syndroomaan kytkeytyvissä syövissä. Kun pystymme ehkäisemään syöpiä, joiden tiedetään olevan tulossa, se tulee olemaan suuri juttu.
Geneettinen ilmiö parantaa kasvainten ennustetta
Miksi syöpärokotteet sitten ovat juuri Lynchin syndrooman kohdalla pisimmällä? Se johtuu siitä, että Lynchin syndrooman kasvaimet syntyvät erilaista molekylaarista reittiä pitkin kuin muut syövät. Tämä tuottaa niille myös erilaisen geneettisen fenotyypin eli ilmiasun.
Lynchin syndrooman kasvaimet ovat mikrosatelliitti-instabiileja. Mikrosatelliitti-instabiliteetti on geneettinen ilmiö, jossa DNA:n mikrosatelliittijaksot, eli toistuvat lyhyet DNA:n emäsjärjestykset, muuttuvat epävakaiksi ja lisääntyvät kasvaimen perimässä muista syövistä poikkeavalla tavalla. Ilmiö syntyy, kun DNA:n korjausjärjestelmät eivät kykene korjaamaan virheitä, joita syntyy solun jakautuessa ja DNA:n kopioituessa. Juuri näin tapahtuu Lynchin syndrooman syöpäsoluissa.
– Koska kopiovirheen korjausmekanismi on viallinen, kasvainten genomiin kertyy paljon mutaatioita. Sen takia kasvaimet tuottavat paljon epänormaaleja proteiineja, joihin immuunipuolustus reagoi. Tämä johtaa siihen, että kasvainten ympärillä ja sisällä on paljon elimistön omia immuunisoluja, jotka eivät kuitenkaan pysty taistelemaan kasvainta vastaan, Seppälä havainnollistaa.
Ja tästä syystä Lynchin syndrooman kohdalla syöpärokotteet ovat pisimmällä. Niissä tiedetään täsmälleen mihin iskeä eli immuunivasteen vapauttamiseen. Kun immuunisoluilta otetaan käsijarru pois päältä, ne aktivoituvat kasvainta vastaan ja hävittävät sen kokonaan. Rokotteen avulla immuunisoluja voidaan kouluttaa jo etukäteen.
Mikrosatelliitti-instabiliteetista johtuen Lynchin syndrooman kasvaimet tekevän myös harvemmin etäpesäkkeitä. Koska tauti on paikallisesti rajautunut, sillä on lähtökohtaisesti parempi ennuste.
Tavoitteena potilaan arvojen ja tarpeiden mukainen hoitopolku
Omassa työssään Seppälän kiintopiste on syövänhoito, missä hoitoa ja ennaltaehkäisyä suunnitellaan yksilöllisistä lähtökohdista. Suunnittelussa huomioidaan esimerkiksi henkilön elintavat ja geeniperimä – kuten Lynchin syndrooma – sekä potilaan arvot ja toiveet. Tavoitteena on tarjota jokaiselle parhaiten soveltuvaa ja tehokkainta hoitoa mahdollisimman vähäisin haittavaikutuksin.
Tästä kehityksestä hyvä esimerkki on NORPPA1-tutkimus, jota Seppälä johtaa Tampereen yliopistollisessa sairaalassa. Sen päämääränä on tuoda leikkaukseton hoitovaihtoehto peräsuolisyöpään ja parantaa siten potilaan elämänlaatua.
– Jos tämä tulisi vakiintuneeksi hoitokäytännöksi, voisimme tuoda pöydälle vaihtoehtoja, jotka eivät perinteisesti ole siinä olleet. Voisimme alusta asti pyrkiä kasvaimen hävittämiseen, erityisesti silloin, jos potilaalle on tärkeämpää säilyttää kohde-elin kuin saada varmuus, ettei syöpä uusiudu. Voisimme muokata hoitopolkua yksilöllisesti potilaan arvojen ja tarpeiden mukaan, Seppälä kertoo.
Tutkimuksessa on mukana 13 sairaalaa Suomesta ja Virosta. Siihen voivat halutessaan osallistua ne potilaat, joiden kasvain on hävinnyt kokonaan säde- ja sytostaattihoidoilla tai immuuniterapian avulla vaikkapa Lynchin syndrooman tapauksessa. Potilaita seurataan tarkasti ensimmäiset kaksi vuotta ja sen jälkeen kolmen vuoden ajan. Seurantakäynnit korvaavat leikkauksen, ellei syöpä uusiudu. Jos syöpä palaa, se leikataan nykykäytännön mukaisesti. Näin uusi hoitovaihtoehto on voitu ottaa käyttöön turvallisesti ja hallitusti.
Syöpäriskiä ei paraskaan tutkimus tai hoito voi poistaa, mutta sitä voidaan vähentää. Samoin riskiä kuolla syöpään. Lynchin syndrooman kohdalla esimerkiksi tiedetään, että paksu- ja peräsuolensyövän ilmaantuvuus puolittuu, jos geenivirheen kantaja syö aspiriinia päivittäin vähintään kahden vuoden ajan. Samoin tiedetään, että mitä korkeampi syöpäriski on, sitä suurempi merkitys on elintavoilla.
– Lynchin syndrooman kohdalla olisi tärkeää, että geenivirheen kantajat tunnistettaisiin, koska heidän hyväkseen voidaan tehdä terveydenhuollossa paljon. Ylipäätään yhteiskunnassa pitäisi lisätä tietoisuutta molekylaarisen profiloinnin merkityksestä. Yksilöllisen diagnostiikan pitäisi olisi tasa-arvoisesti saatavilla kaikille potilaille Suomessa. Tällä hetkellä näin ei valitettavasti vielä ole.
Yhteyshenkilö
Toni Seppälä
Tenure track -professori, (syöpätutkimus)Kirjoittaja: Sari Laapotti
