Tutkijat löysivät mekanismin, joka heikentää hermosolujen välistä muovautuvuutta skitsofreniapotilaiden aivoissa
Skitsofreniasta tiedetään paljon geenitasolla. Sairauden geneettiset mekanismit ovat kuitenkin jääneet pimentoon – osin siksi, että on ollut mahdotonta testata, kuinka paljon kunkin geenin variantit tai sen ilmentymän poikkeama vaikuttavat sairauden oireisiin tai sen fenotyyppeihin eli havaittaviin ilmiasuihin.
Laskennallisen neurotieteen kehitysaskeleiden ansiosta psykiatrisia sairauksia on nykyään mahdollista tutkia tietokoneiden avulla. Tuoreessa tutkimuksessa Tampereen yliopiston tutkijat ovat yhdessä norjalaisten ja yhdysvaltalaisten yhteistyökumppaneidensa kanssa rakentaneet laskennallisen mallin, jolla voidaan testata geeni- ja molekyylitason poikkeamien vaikutusta synaptiseen plastisuuteen. Synaptinen plastisuus eli muovautuvuus on solutason ilmiö, joka tarkoittaa hermosolujen välisen impulsseja välittävän liitoksen kykyä ajan mittaan vahvistua tai heikentyä. Synaptinen plastisuus mahdollistaa muistamisen ja oppimisen, ja sen muutoksilla arvellaan olevan roolinsa myös skitsofreniassa.
– Laskennallisen mallimme mukaan tietyt skitsofreniassa tavatut geenien ilmentymien muutokset johtavat synaptisen plastisuuden heikkenemiseen. Tätä tukee analyysimme, jossa muokkasimme GWA-datasta laskettuja polygeenisiä riskiarvoja niin, että ne kuvaavat ainoastaan plastisuusgeenien vaikutusta skitsofrenian sairastumisriskiin, kertoo tutkimuksen vastuukirjoittaja Tuomo Mäki-Marttunen.
GWA eli genome-wide association -menetelmää käytetään, kun halutaan selvittää, miten eri perimän alueet liittyvät tutkittavaan asiaan. Se on erityisen hyödyllinen silloin, kun sairauden geneettinen tausta on polygeeninen, eli sadat tai tuhannet geenivariantit vaikuttavat sairausriskiin, kuten skitsofrenian kohdalla.
– Muokkaamamme polygeeniset riskiarvot korreloivat yhteistyökumppaneidemme mittaamien heikentyneiden aivosähkökäyrävasteiden kanssa. Tämä osoittaa, että koehenkilöiden geneettisessä datassa on pelkkien plastisuusgeenien joukossa sellaisia variantteja, jotka ennakoivat heikentynyttä aivosähkökäyrävastetta. Laskennallisen mallimme ennuste osoitettiin näin oikeaksi, tai ainakin luotettavammaksi, Mäki-Marttunen sanoo.
Jatkossa huomioitava myös ympäristötekijöiden vaikutus
Mäki-Marttusen mukaan tutkimuksen havainnot ovat tärkeitä skitsofrenian sairausmekanismien ymmärtämiseksi, koska ne tarjoavat mekanistisen polygeenisen mallin, jolla skitsofrenian solutason muutoksia voidaan tarkastella. Tällaisia useiden geenien kontribuution sisältäviä malleja on olemassa vain vähän.
Eläinkokeiden ja uudenlaisten aivosoluviljelmien perusteella tiedetään, kuinka yksittäiset radikaalit geenimuunnokset vaikuttavat solu- ja käyttäytymistasolla, ja toisaalta kuinka koko genomin yhteisvaikutus voi aiheuttaa muutoksia taudin fenotyypeissä. Mutta se, miten useiden eri geenien yhteistoiminta vaikuttaa taudin fenotyyppeihin ja se, mitkä geenivariantit tuhansien joukossa aiheuttavat havaitut muutokset, ei ole helposti kokeellisesti mitattavissa.
– Laskennallinen mallinnuslähestymistapamme paikkaa tätä rakoa. Voimme testata geeneittäin, millaisia muutoksia kunkin geenin tietyn suuruinen ilmentymispoikkeama aiheuttaa fenotyypissä. Voimme myös helposti testata monen geenin ilmentymispoikkeamien yhteisvaikutusta, Mäki-Marttunen sanoo.
Tutkimustulosten perusteella erityisesti kolme plastisuuteen liittyvää proteiinia ovat keskeisessä roolissa skitsofreniassa. Mäki-Marttunen toivookin, että nyt tehty tutkimus johtaa uusiin eläin- ja soluviljelmätutkimuksiin, joissa näiden proteiinien osuutta skitsofreniassa kartoitetaan entistä tarkemmin. Tämä voisi avata oven uusien hoitomuotojen kehittämiselle.
– Tutkimuksemme ei vielä vastaa kysymykseen, miten havaitut muutokset geenien ilmentymisessä ja niiden aiheuttama muutos synaptisessa plastisuudessa vaikuttavat taudin oireisiin. Tämän selvittämiseksi tarvitsemme laskennallisia malleja oireiden kannalta merkityksellisille ilmiöille, kuten työmuistille. Lisäksi malliamme tulisi laajentaa siten, että perinnöllisten tekijöiden ohella myös ympäristötekijöiden vaikutusta skitsofrenian oireisiin ja fenotyyppeihin voidaan arvioida, Mäki-Marttunen huomauttaa.
Tutkimusartikkeli Genetic mechanisms for impaired synaptic plasticity in schizophrenia revealed by computational modeling julkaistiin Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) -julkaisusarjassa 14. elokuuta. Tutkimus on tehty osana Suomen Akatemian rahoittamaa ModelPsych: Neuraalimallien rakennus psykiatristen sairauksien tutkintaan – Geenitasolta verkkotasolle -projektia (2020–2025).
Lue tutkimusartikkeli PNAS-julkaisun verkkosivuilla
Fakta: Mitä tarkoittaa geenin ilmentyminen?
- Geenin ilmentyminen eli geeniekspressio on prosessi, jossa syntyy geeniin koodatun ohjeen mukainen geenituote, eli proteiini tai RNA-molekyyli.
- Geenin ilmentymisessä tapahtuu ensin niin sanottu transkriptio, jossa geenin DNA:han tallennettu informaatio muutetaan RNA:ksi. Toinen vaihe on nimeltään translaatio, jossa edellisessä vaiheessa muodostuneen RNA-molekyylin avulla valmistetaan proteiini.
- Geenien ilmentymisprosessi on kuin on/off-kytkin: sen avulla soluissa ohjataan sitä, milloin, missä ja kuinka paljon proteiineja ja RNA-molekyylejä valmistetaan.
- Muutokset tarkoin säädellyssä geenien ilmentymisessä voivat johtaa esimerkiksi sairauksiin.
Lisätiedot
Tuomo Mäki-Marttunen
tuomo.maki-marttunen [at] tuni.fi (tuomo[dot]maki-marttunen[at]tuni[dot]fi)
0505911491
Kirjoittaja: Sari Laapotti
