Rakennebiologia ja laskennallinen biologia avaavat mahdollisuuksia syövän molekyylitason mekanismien ymmärtämiseen
Integriinit muodostavat solukalvolla solutukirangan ja soluväliaineen välisen yhteyden. Integriinien aktiivisuuden säätely on keskeisen tärkeää kudosten ja yksittäisten solujen toiminnalle.
Tutkimuksissa selvitettiin integriinin aktivoinnissa tärkeän proteiinin, taliinin, rakennetta ja toimintaa. Taliini on solunsisäinen proteiini, joka sitoutuu integriiniin ja solutukirankaan ja toimii näin osana solun mekanosignalointiverkostoa, joka vaikuttaa muun muassa geenien ilmentymiseen.
Yksi nyt julkaistuista tutkimuksista paljasti kiderakenteen avulla taliinin rakenteen. Rakenne osoitti, kuinka taliini sitoutuu integriiniin.
- Taliinin välittämä integriinien aktivoituminen on olennainen esimerkiksi eri syövissä ja taliinin yksityiskohtaisen rakenteen tunteminen avaa uusia mahdollisuuksia torjua syövän etenemistä kehittämällä taliinin ja integriinin vuorovaikutusta estäviä inhibiittoreita, kertoo professori Vesa Hytönen Tampereen yliopistosta.
Taliinin rakenne ratkaistiin apulaisprofessori Jinhua Wun johtamassa ryhmässä (Fox Chase Cancer Center, PA, USA), ja professori Vesa Hytösen johtama tutkimusryhmä Tampereen yliopistossa vastasi tutkimuksen biofysikaalisista määrityksistä. Solubiologisia seurauksia tutki Geneven yliopistossa Sveitsissä professori Bernhard Wehrle-Hallerin johtama tutkimusryhmä. Tulokset julkaistiin Proceedings of National Academy of Sciences (PNAS)-julkaisusarjassa. https://doi.org/10.1073/pnas.2014583117
Taliinin rakenteen merkitys integriinien aktivoitumiselle sai uusia näkökulmia Sampo Kukkuraisen väitöskirjatyössä, jossa käytettiin molekyylidynamiikkasimulaatioita taliini–integriini-parin käyttäytymisen tutkimiseen. http://doi.org/10.1242/jcs.254615
Kukkuraisen väitöskirjahankkeeseen liittyvä monitieteinen tutkimushanke toteutettiin tiiviissä yhteistyössä professori Bernhard Wehrle-Hallerin tutkimusryhmän kanssa ja siihen osallistui useita tutkimusryhmiä Euroopasta ja Yhdysvalloista, mukaan lukien professori Janne Jäniksen johtama tutkimusryhmä Itä-Suomen yliopistosta ja professori Ilpo Vattulaisen ja tutkimusjohtaja Markku Varjosalon johtamat tutkimusryhmät Helsingin yliopistosta. Tulokset julkaistiin Journal of Cell Science -sarjassa.
http://doi.org/10.1242/jcs.239202
Tutkimuksessa saatiin uutta yksityiskohtaista tietoa proteiinien vuorovaikutusmekanismista.
- Tutkimus osoitti, että taliinin F1-alayksikön silmukkarakenne on olennaisen tärkeä integriinien aktivoinnissa, toteaa Sampo Kukkurainen.
Tampereen yliopistossa väitöskirjatutkija Latifeh Azizi selvittää parhaillaan tutkimuksessaan, miten taliinissa esiintyvät mutaatiot vaikuttavat proteiinin toimintaan.
Scientific Reports -sarjassa julkaistussa Azizin tutkimukseen liittyvässä työssä osoitettiin, kuinka syöpäpotilaissa havaitut mutaatiot vaikuttavat taliinin rakenteeseen, vuorovaikutuksiin ja biologiseen aktiivisuuteen soluissa. Tutkimus toteutettiin yhteistyössä tri Ben Goultin johtaman tutkimusryhmän kanssa (Kentin yliopisto, Iso-Britannia). Tutkimuksen kohteeksi valitut mutaatiot seulottiin sekvenssitietokannoista käyttäen rakennetietoa ja bioinformatiikan menetelmiä.
https://doi.org/10.1038/s41598-020-77911-4
- Oli kiinnostavaa havaita, että yksittäinen mutaatio isokokoisessa proteiinissa voi vaikuttaa näin paljon solujen toimintaan, toteaa Latifeh Azizi.
Tutkimuksessa osoitettiin, että taliinin mutaatiot vaikuttivat solujen liikkumiseen ja solujen viestintään. Tutkimustulos on askel kohti henkilökohtaisen lääketieteen hoitomuotoja, joissa syöpäpotilaan kasvaimesta saatu tieto voidaan käyttää sopivan hoidon valitsemiseen.
Tutkimuksissa käytettiin Tieteen tietotekniikan keskuksen CSC:n ja EU:n Prace-ohjelman tarjoamia tieteellisen laskennan palveluita, EMBL:n (European Molecular Biology Laboratory) tutkimusfasiliteetteja ja Biokeskus Suomen palveluita.
Professori Hytösen johtaman tutkimusryhmän toimintaa rahoittavat muun muassa Suomen Akatemia, Sigrid Juséliuksen säätiö ja Syöpäsäätiö. Latifeh Azizi on saanut taloudellista tukea Anu Kirran säätiöltä, Tampereen Yliopiston Tukisäätiöltä ja Tampereen yliopiston Lääketieteen, biotieteiden ja biolääketieteen tekniikan tohtoriohjelmasta.
Lisätietoja:
Solu- ja molekyylibiologian professori Vesa Hytönen, vesa.hytonen [at] tuni.fi
Väitöskirjatutkija Latifeh Azizi, latifeh.azizi [at] tuni.fi
TAMPEREEN YLIOPISTON TIEDOTE 12.1.2021
